Unternehmensnachrichten über Wirtszelle-Veränderungen sind möglicherweise Risiko-Faktoren für schweres COVID-19

Forschungsgemeinschaft der Aufmerksamkeit COVID-19: Mayo Clinic hat eine Entdeckung gemacht, die helfen könnte, zu erklären warum einige Leute, die angesteckt mit dem Virus SARS-CoV-2 erhalten, schlecht zu leiden, während andere nur milde krank sich fühlen. Die geprüft zu werden Hypothese ist, ob eine Zunahme möglicherweise des Proteinausdrucks, der durch genetische Varianten ACE2 und TMPRESS2 gesteuert wird, ergäbe erhöhte Anfälligkeit COVID-19 und Schwere, während eine Abnahme möglicherweise eine Schutzwirkung, entsprechend Richard Weinshilboum, M.D. hätte, Pharmakologen in der Mitte für Individualized Medizin bei Mayo Clinic.

Die Methodologie dauerte zwei Jahre, um sich zu entwickeln, eine Aufgabe, die auf Lingxin Zhang, Ph.D., ein Forscher in das Pharmacogenomics-Programm der Mitte fiel. Die Vorarbeit bezog mit ein, die solchen Zellen herzustellen, dass ein offener Leserahmen (ORF) in den einzelnen Zellen geparkt werden könnte und etikettierte, damit die Änderungen in den Aminosäuren verschlüsselt durch Varianten der unsicheren Bedeutung ausgedrückt würden, eine komplexe zelluläre Technik- und Bioinformatikübung, die gemeinsam mit den Computer- und DNA-Sequenzierungs-Experten bei Mayo Clinic vollendet wurde.

In einer Studie, die vor kurzem in der menschlichen Molekulargenetik veröffentlichte (DOI: 10.1093/hmg/ddac157), Zhang verwendete den hohen Durchsatz, der von den Zellen der Reihe nach ordnet und sortiert, um genau zu bestimmen, die Varianten schädigten und die not-a Technik waren, sie vorher auf allgemeine pharmacogenetic Gene wie CYP2C9, CYP2C19 und SLC01B1 zugetroffen hatten. Die tiefe mutational Überprüfungsannäherung benutzt ein „System des Landeplatzes auf Zellenbasis“, das entworfen ist, um Hunderte von missense Varianten Gen ORF in einer Ähnlichkeit und in einer ersteigbaren Mode zu analysieren.

Nachdem die Pandemie COVID-19 schlug, wurde diese die gleiche Plattform verwendet, um ACE2 und TMPRESS2, Spielmacher zu überprüfen im Eintritt SARS-CoV-2 in Wirtszellen. Die Informationen werden jetzt zugänglich für Forscher mit Zugang zu den riesigen Mengen der geduldigen Ergebnisdaten gemacht, um die klinischen Auswirkungen zu erforschen, sagen Weinshilboum.

Das Gelenk

Für das letzte Jahrzehnt ist pharmacogenomics in die elektronische Gesundheitsakte (IHRE) durch Mayos Mitte für Individualized Medizin integriert worden, die die Genetikstudie finanzierte. Doktoren werden Alarmen über SIE geschickt, wenn sie eine Verordnung für irgendwelche von mehr schreiben, als 20 Drogen, deren Effekte genetische Einflüsse gekannt haben, Weinshilboum sagt und sie aufgefordert, Gentests zu betrachten.

Es bekannt eine Zeitlang dass, wenn thiopurine medikamentöse Therapie in Erwägung ist, zum Beispiel, Kindheitsleukämie zu behandeln, sind Gentests eine gute Idee seit dem TPMT-Gen zur Verfügung stellen Anweisungen für die Herstellung des Enzyms (thiopurine methyltransferase) das solche Drogen aufgliedert, sagen Weinshilboum. Andernfalls konnten Leute, die genetisch TPMT sind, die unzulänglich sind, mit einer 10fach höheren Konzentration eines cytotoxischen Mittels als beabsichtigt oben beenden. Tragisch überlebten einige hospitalisierte Kinder nicht in der Vergangenheit, weil sie mit einer thiopurine Droge behandelt wurden, ohne auf diese allgemeinen genetischen Veränderungen zuerst zu prüfen, er hinzufügt.

Unter den pharmacogenes studierte in den letzten Jahren durch Zhang und Weinshilboum sind SLCO1B1, das ein Protein verschlüsselt, das Aufnahme von Drogen wie Statin und bestimmten oralen Antidiabetika auswirken kann (Drogen-Metabolismus und Einteilung, DOI: 10.1124/dmd.120.000264). Die Paare haben auch tiefes mutational Scannen verwendet, um streng zerstörende Varianten in den Genen CYP2C9 und CYP2C19 zu identifizieren, die verringerten Drogenmetabolismus (klinische und Übersetzungswissenschaft, DOI ergeben konnten: 10.1111/cts.12758).

„Als es klar wurde, dass das Virus, das für COVID-19 verantwortlich ist, zu einer Zelle befestigen und internalisieren muss und dass diese zwei Proteine [ACE2 und TMPRESS2] spielen eine entscheidende Rolle in diesem Prozess… Dr. Zhang und ich entschied sich, zurück zu gehen und die weniger häufigen Varianten und die Varianten der unsicheren Bedeutung in den offenen Ablesenrahmen dieser Gene betrachten und sie funktionell kennzeichnen,“ Weinshilboum sagt.

Tiefes mutational Scannen wurde verwendet, um die Funktionsauswirkungen von 433 missense Varianten der zwei Gene zu studieren, indem man Überfluss am verschlüsselten Protein analysierte. Für ACE2 identifizierten Zhang-Berichte, die Technik acht von 127 Varianten, die weniger als 25% des wild-artigen Proteinausdrucks verlegten. Für TMPRESS2 taten 19 der 157 isoform 1 Varianten und 13 von 149 isoform 2 Varianten so. Vier Varianten ACE2 zeigten ein 25% oder einen größeren Aufzug des Proteinausdrucks an.

Zhang verwendete Farbkennzeichnung, um die relative Stabilität der Proteinvarianten aufzuzeichnen, die durch die ausgeführten Zellen ausgedrückt wurden. Milliarden Datenpunkte wurden unter Verwendung einer Reihe Technologien, einschließlich Zelldas sortieren, modernen Genomics, hohe Durchsatz DNA-Sequenzierung und einen Computeralgorithmus analysiert.

Die Methodologie könnte eingeführt werden, um viele zusätzlichen Gene zu studieren, die in COVID-19 über ACE2 hinaus mit einbezogen wurden und TMPRSS2, sagt Zhang. Ihre Hoffnung ist, dass „Wissenschaftler und Kliniker über der Welt… diese Informationen verwenden, um ihren Patienten zu helfen.“

Verschiedener Datensatz

Ein internationales Konsortium mit dem Der Reihe nach ordnen und den klinischen Daten bezüglich vieler Patienten wird zu „, sehr schnell“ erwartet die resultierende Hypothese zu prüfen, die Wirtszelleveränderungen sind Risikofaktoren für Infektion COVID-19 und Krankheitsschwere sowie -antwort zur Therapie, Weinshilboum sagt. „Allgemeine Varianten sind verhältnismäßig einfach, zu beschäftigen und wichtig, ob sie ein Protein oder Ihnen mehr von ihm, als inaktivieren zu geben die meisten Leute haben.“

Wenn es wertvoll prüft, den Wirt und nicht gerade die Reihenfolge des ständig ändernden Virus zu betrachten, gehört Mayo Clinic zu dem ersten, zum dieser Annäherung in realistische Praxis zu setzen, sagt Weinshilboum. „Wir erloschen von unserer Weise um sicher zu sein, dass die Varianten mit der unsicheren Bedeutung, die wir waren nicht gerade von den europäischen Patienten beschäftigten,“ er auch merkt.

Die Studie klopfte exome Reihenfolgendaten für 70.000 Themen, die in der Genom-Anhäufungs-Datenbank (gnomAD) enthalten wurden, 30.000 von, welchen von den Minderheitsbevölkerungen waren, sagt Weinshilboum. Diese waren überwiegend der Afroamerikaner und hispanische Einzelpersonen sind, da Daten bezüglich vieler Ostasiaten nicht noch öffentlich - verfügbar.

Bevorstehende Ergebnisstudien unter Verwendung der neu entdeckten Informationen über die genetischen Varianten ACE2 und TMPRESS2 möglicherweise aufdeckten, wem am einzigartigen Risiko für COVID-19 ist und sollten spezielle Vorsichtsmaßnahmen (z.B., häufigere Schutzimpfung) deshalb treffen und immunomodulating Drogen zu empfangen, wenn sie angesteckt werden, sagt er. Der Fokus würde zuerst sein, auf Erwachsenen aber konnte sich auf die pädiatrische Seite auch schnell verschieben.